Né dans une famille juive aisée, André Spire a fait des études de lettres, puis de droit, qui l'ont mené au Conseil d'État. Quand éclate l'affaire Dreyfus, il se bat en duel avec un polémiste de la Libre Parole (journal nationaliste et antisémite dirigé par Édouard Drumont) qui dénonce un prétendu monopole juif sur le Conseil d'État.

En 1896, il fonde avec un collègue catholique une société philanthropique, la Société des Visiteurs, chargée d'aider les ouvriers chômeurs. Ensuite il quitte le Conseil d'État pour entrer au ministère du Travail, puis rejoint le cabinet de Jean Dupuy, ministre de l'Agriculture. Mais, déçu de l'accueil qu'il reçoit dans ses activités sociales, il se réfugie dans la poésie.

Il se lie avec Charles Péguy et publie Et vous riez ! dans les Cahiers de la quinzaine. En 1904, il éprouve un choc en lisant Chad Gadya d’Israel Zangwill dans les Cahiers : le récit évoque un jeune Juif athée en butte avec sa judéité. Spire se prend d'intérêt pour la pensée sioniste de Théodore Herzl mais adhère à une organisation territorialiste, la Jewish Territorial Organisation fondée par Zangwill. Charles Péguy refuse alors de publier ses Poèmes juifs dans les Cahiers.

Pendant la Première Guerre mondiale, non mobilisable, il doit reprendre l'usine familiale. Il est également chargé par le Ministère de l'Agriculture de réfléchir à la reconstruction. Parallèlement, il continue à écrire, d'une part de la poésie (Et j'ai voulu la paix, 1916) d'autre part une étude sur Les Juifs et la guerre, qui paraît en 1917. Il fonde ensuite la Ligue des Amis du Sionisme et la revue Palestine Nouvelle. En 1920, il visite la Palestine, qui lui inspirera le poème Samaël ou le péché originel.

Par son ami Marcel Bloch, propriétaire à Lestiou, il connaissait le val de Loire en aval de Beaugency. En 1924, il acheta pour 8 000 francs, au lieu dit "Le Port au Vin" à Avaray, une maison isolée très rustique (avec la jouissance d'une vigne attenante et d'un pressoir): une pièce au rez-de-chaussée avec deux autres pour les bêtes; à l'étage, un grenier à foin et une petite pièce donnant sur la Loire (que, quinze ans auparavant, Jules Lemaître avait louée pour pouvoir s'y réfugier dans le calme lorsque sa maison de Tavers était trop envahie).

Leur commune dévotion péguyste, de profondes affinités intellectuelles et le même amour de la Loire unissaient André Spire et Roger Secrétain, auteur, en en 1941, d'un Péguy, soldat de la Liberté. Dans Ceux qui ont éclairé nos chemins, Roger Secrétain a consacré quelques pages à André Spire, dans lesquelles sont célébrés "l'homme sans hiatus entre sa vie, ses actes et ses écrits" et son refuge ligérien :

"Admirable paysage du Port au Vin! La petite route qui serpente avec le fleuve, la pente sans violence des champs, des prairies, des potagers; la vigne, les bosquets, la berge dénudée et la maison tout au bord, presque sur les sables et comme surgie des eaux puisqu'il n'y a pas d'autre horizon que le fleuve, ses îles vierges assiégées par les remous bleu clair ou gris sombre selon les ciels, et son flot incessamment entraîné, et ses rivages solitaires, ici comme en face, en amont comme en aval, sans autre signe de présence humaine que le hameau voisin et la maison elle-même, modeste, charmante, audacieuse et perdue. Le Port au Vin du temps des chalands etr de la vieille batellerie de Loire, mais désormais le bout du monde!"

André Spire aima cette maison, dont le mur — "le mur à Spire" — servait de repère aux paysans d’en face en temps de crue. Lorsqu'un jour on le prévint que la Loire avait envahi sa maison, sa première réaction, en arrivant à Avaray, fut non pas de se désoler du désastre, mais de s'exclamer, devant le fleuve devenu lac, "Que c'est beau !".

Ce coin de province, si loin de ses domiciles parisiens, lui inspira un recueil de Poèmes de la Loire, qu'il publia en 1929, dans lequelle fleuve invite les hommes à se fondre "dans le choeur immense de la mer".

André Spire publia ensuite bien d'autres essais et recueils poétiques, dans lequel le fleuve reste source d'inspiration., car le poète savait s'abandonner

Dans la douceur ligérienne, Spire disait "vivre en Dieu", et il se laissait aller à chanter la glèbe, la pêche, la chasse — et l'éternelle Loire, non sur le mode épique, mais dans un registre familier, inclinant plus à la confidence rêveuse qu'à l'envolée lyrique.

En 1940, André Spire doit s'exiler aux États-Unis, où il enseigne la littérature française. En 1942, il rejoint l'École libre des hautes études de New York, création de la France libre du général De Gaulle et du gouvernement belge en exil. Il se montre très actif et participe à de nombreux colloques auprès d'organisations juives. Après la guerre, il rentre en France.

Spire est mort à Paris en 1966, presque centenaire, après avoir eu la tristesse de voir le site d'Avaray défiguré par la construction, sur l'autre rive, de la centrale nucléaire de Saint-Laurent-des-Eaux (le chantier a commencé en 1963).