Le château est édifié dans le lit du Cher, sur les piles d'un ancien moulin fortifié et du château fort racheté à la famille des Marques. Celui-ci fut rasé, à l'exception du donjon (la tour des Marques, qui sera adaptée au style renaissance) et du puits qui le jouxte.

Il a été bâti par Thomas Bohier, le secrétaire général des finances du Roi François 1er. Le corps de logis carré qui constitue le château originel a été construit entre 1513 et 1521. Bohier étant occupé par la guerre, c'est surtout sa femme, Catherine Briçonnet, une tourangelle appartenant à une famille de grands financiers, qui dirigea les travaux et fit les choix architecturaux. C'est ainsi que, pour la première fois, les pièces ont été réparties de chaque côté d'un vestibule central, ce qui facilitait grandement le service. De même elle fit faire un l'escalier droit, plus pratique et mieux adapté aux réceptions que l'escalier à vis.

À la mort de Thomas Bohier, un examen des comptes publics mit en évidence des malversations, ce qui permit à François Ier d'imposer une forte amende à ses héritiers et, en 1535, de confisquer le domaine qui sera offert par Henri II à sa favorite Diane de Poitiers. Celle-ci fit aménager un jardin sur la rive droite du Cher et confia à son architecte le soin de construire un pont reliant le château à la rive gauche afin d'y créer de nouveaux jardins et d'accéder à de plus grandes chasses.

À la disparition de Henri II, mortellement blessé lors d'un tournoi en 1559, Catherine de Médicis, devenue régente, contraignit sa rivale Diane de Poitiers, à restituer Chenonceau à la Couronne et à accepter en échange le château de Chaumont-sur-Loire, dominant la Loire, entre Blois et Amboise. C'est Catherine de Médicis qui fera édifier sur le pont de Diane deux galeries superposées formant un espace de réception donnant ainsi au château son aspect actuel. Henri III y organisa des fêtes païennes «où les dames les plus belles et honnêtes de la cour, à moitié nues et cheveux épars, faisaient le service avec les filles de la reine».

Le château présente un corps de logis carré avec un vestibule central donnant sur quatre pièces de part et d'autre. Au rez-de-chaussée, il y a une chapelle, la "chambre de Diane de Poitiers" et le "cabinet de travail de Catherine de Médicis". Au bout du vestibule, on accède à la galerie au-dessus du Cher. La galerie du rez-de-chaussée porte un dallage classique de damiers blancs et noirs. Le reste du rez-de-chaussée comprend la "chambre François Ier" et le "salon Louis XIV".

L'escalier, à double volées droites, est accessible derrière une porte qui se situe au milieu du vestibule. Il permet d'accéder au vestibule Catherine Briçonnet au premier étage. A nouveau quatre chambres, la "chambre de Catherine de Médicis", celle de César de Vendôme, et celle de Gabrielle d'Estrées (favorite de Henri IV). La dernière est la chambre dédiée aux filles et belles-filles de Catherine de Médicis, la "chambre des Cinq Reines : Marie Stuart, Marguerite de France dite la reine Margot, Louise de Lorraine, Elisabeth d'Autriche et Elisabeth de France.

La "chambre de Louise de Lorraine", au second étage, porte le deuil de la femme d'Henri III, avec la couleur noire dominante du lambris, les peintures macabres, le prie-dieu et les décorations religieuses évoquant le deuil. Puis Gabrielle d'Estrées, la maîtresse d'Henri IV, la chassa.

Finalement, le fermier général Dupin acheta Chenonceau.

Jean-Jacques Rousseau a été l'hôte de Dupin de Francueil en 1745 et 1747.Ses avances — "mince expérience romanesque" — ayant été repoussées par la dame de céans, il s'adonne à des compositions musicales, trousse en quelques jours une comédie en trois actes, étudie la chimie; le cabinet de physique et chimie du château se trouvait dans le bâtiment des Dômes (voir J. Dubois, Le cabinet de physique et chimie de Chenonceau au XVIIIe siècle, Tours, 1989, p. 9).

"En 1747 nous allâmes passer l'automne en Touraine au Château de Chenonceaux, maison royale sur le Cher, bâtie par Henri second pour Diane de Poitiers dont on y voit encore les chiffres, et maintenant possédée par M. Dupin, fermier général. On s'amusa beaucoup dans ce beau lieu; on y faisoit très bonne chere; j'y devins gras comme un Moine." (OC I, p. 342).

"Revenu pour ainsi dire à la vie, et plus occupé que jamais du plan sur lequel j'en voulois passer le reste, je n'attendois pour l'exécuter que la publication de l'Emile. Je songeois à la Touraine où j'avois déja été et qui me plaisoit beaucoup, tant pour la douceur du Climat que pour celle des habitans:

Autre passante : George Sand, cousine d'un Vallet de Villeneuve qui devait hériter de Chenonceau en 1799. "L'odeur de ses cigares et ses idées socialistes empestèrent" bien un peu la noble demeure, mais elle fut très sensible au lieu, "au bruit superbe du Cher s'engouffrant sous les arches du manoir, aux grands parcs, aux claires fontaines, aux serres parfumées".

Deux ans après le passage de George Sand, Chenonceaux reçut la visite de deux touristes de choix : Flaubert et son ami Maxime du Camp. Visite dont il est rendu compte dans Par les champs et par les grèves:

Je ne sais quoi d'une suavité singulière et d'une aristocratique sérénité transpire du château de Chenonceaux. Il est à quelque distance du village qui se tient à l'écart respectueusement. On le voit, au fond d'une grande allée d'arbres, entouré de bois, encadré dans un vaste parc à belles pelouses. Bâti sur l'eau, en l'air, il lève ses tourelles, ses cheminées carrées. Le Cher passe dessous, et murmure au bas de ses arches dont les arêtes pointues brisent le courant. C'est paisible et doux, élégant et robuste. Son calme n'a rien d'ennuyeux et sa mélancolie n'a pas d'amertume.

On entre par le bout d'une longue salle voûtée en ogives qui servait autrefois de salle d'armes. On y a mis quelques armures qui, malgré la difficulté de semblables ajustements, ne choquent point et semblent à leur place. Tout l'intérieur est entendu avec goût. Les tentures et les ameublements de l'époque sont conservés et soignés avec intelligence. Les grandes et vénérables cheminées du XVIe siècle ne recèlent pas, sous leur manteau, les ignobles et économiques cheminées à la prussienne qui savent se nicher sous de moins grandes.

Dans les cuisines que nous visitâmes également, et qui sont contenues dans une arche du château, une servante épluchait des légumes, un marmiton lavait des assiettes, et, debout aux fourneaux, le cuisinier faisait bouillir pour le déjeuner un nombre raisonnable de casseroles luisantes. Tout cela est bien, a un bon air, sent son honnête vie de château, sa paresseuse et intelligente existence d'homme bien né. J'aime les propriétaires de Chenonceaux.

N'y a-t-il pas, d'ailleurs, partout de bons vieux portraits à vous faire passer devant un temps infini, en vous figurant le temps où leurs maîtres vivaient, et les ballets où tournoyaient les vertugadins de toutes ces belles dames roses, et les bons coups d'épée que ces gentilhommes s'allongeaient avec leurs rapières. Voilà des tentations de l'histoire. On voudrait savoir si ces gens-là ont aimé comme nous et les différences qu'il y avait entre leurs passions et les nôtres. On voudrait que leurs lèvres s'ouvrissent, pour nous dire les récits de leur coeur, tout ce qu'ils ont fait autrefois, même de futile, quelles furent leurs angoisses et leurs voluptés. C'est une curiosité irritante et séductrice, une envie rêveuse de savoir, comme on en a pour le passé inconnu d'une maîtresse...Mais ils restent sourds aux questions de nos yeux, ils restent là, muets, immobiles dans leurs cadres de bois, nous passons. Les mites picotent leur toile, on les revernit, ils sourient encore, que nous sommes pourris et oubliés. Et puis d'autres viennent aussi les regarder jusqu'au jour où ils tomberont en poussière, où l'on rêvera de même devant nos propres images.

Et l'on se demandera ce qu'on faisait dans ce temps-là, de quelle couleur était la vie, et si elle n'était pas plus chaude. […]

En fait de choses amusantes, il y a encore à Chenonceaux, dans la chambre de Diane de Poitiers, le grand lit à baldaquin de la royale concubine, tout en damas blanc et cerise. S'il m'appartenait, j'aurais bien du mal à m'empêcher de ne m'y pas mettre quelquefois. Coucher dans le lit de Diane de Poitiers, même quand il est vide, cela vaut bien coucher dans celui de beaucoup de réalités plus palpables. N'a-t-on pas dit qu'en ces matières tout le plaisir n'était qu'imagination? Concevez-vous alors, pour ceux qui en ont quelque peu, la volupté singulière, historique et XVIe siècle, de poser sa tête sur l'oreiller de la maîtresse de François Ier et de se retourner sur ses matelas ?  […]

Nous lui avons cependant dit adieu à ce pauvre Chenonceaux, nous l'avons laissé avec ses beaux souvenirs, ses beaux portraits, ses belles armes et ses vieux meubles, dormant au bruit de sa rivière roucoulante, à l'ombre de ses grands arbres, sur son herbe verte.

Et Flaubert continua sa route vers Tours, par Bléré et Montlouis, sensible à la beauté très "française" de ce coin de Touraine :

De Bléré jusqu'à Tours vraiment la route est belle, la campagne est ample et nourrie, riche à l'oeil et bien portante, sans les exubérances presque sombres de la Normandie, ni les finesses de lumière du Midi. On passe sous de beaux arbres qui recouvrent le chemin comme des berceaux, ou au milieu de larges prairies qu'égayent ça et là des villes et des clochers, et, à partir de Montlouis, on va tout le long de la Loire, rencontrant l'un après l'autre, se succédant et revenant sans cesse, des châteaux, au haut des collines, des vignes à côté des blés, des îles oblongues avec une couronne de peupliers et une frange de roseaux. Le vent est tiède sans volupté, le soleil doux sans ardeur; tout le paysage enfin joli, varié dans sa monotonie, léger, gracieux, mais d'une beauté qui caresse sans captiver, qui charme sans séduire et qui, en un mot, a plus de bon sens que de grandeur et plus d'esprit que de poésie : c'est la France.